Гомоцистеїн: застосування та інтерпретація

Гомоцистеїн – це сірковмісна амінокислота, основний проміжний продукт перетворення метіоніну (незамінної амінокислоти, джерелом якої є білки тваринного походження) на цистеїн. Лабораторне визначення гомоцистеїну в сечі та крові проводиться з метою скринінгу та діагностики різних типів гомоцистинурії (спадкового порушення метаболізму метіоніну). Також підвищення рівня гомоцистеїну може вказувати на дефіцит вітамінів В12, В6, фолієвої кислоти та спостерігатись при певних патологічних станах та при прийомі окремих медикаментів. Застосування цього показника як фактора ризику або ж біомаркера розвитку серцево-судинної патології на сьогодні залишається дискутабельним питанням.Гомоцистеїн є частиною фолатного та метіонінового метаболічних циклів. При надлишку метіоніну в організмі утворений з нього гомоцистеїн метаболізується шляхом транссульфування, при якому він необоротно кон’югується з серином з утворенням цистатіоніну за допомогою цистатіонін-β-синтази за присутності вітаміну В6 як кофактору. Перетворення гомоцистеїну назад на метіонін відбувається шляхом реметилування, ферментом цієї реакції є метіонін-синтаза, кофактором – вітамін В12, а донором метильних груп – 5-метилтетрагідрофолат. Реакція утворення 5-метилтетрагідрофолату потребує достатньої кількості фолату, метилентетрагідрофолатредуктази та вітаміну В12 як кофактору. Незначна кількість реметилування гомоцистеїну відбувається альтернативним шляхом, у якому донором метильних груп виступає бетаїн. Схематично метаболізм гомоцистеїну зображено на мал. 1.У плазмі гомоцистеїн знаходиться в декількох формах:- вільний гомоцистеїн (швидко окислюється в умовах нормального рН; присутній в плазмі в кількості менше 0,3 нмоль/л);- гомоцистин (дві молекули гомоцистеїну, з’єднані дисульфідним зв’язком, окиснена фракція представлена цистеїн-гомоцистеїном; складає близько 20-30% загального гомоцистеїну плазми);- решта 70-80% гомоцистеїну знаходиться у зв’язаному з білками плазми стані.Забір зразків та референтні значенняЗабір зразка рекомендовано проводити після голодування пацієнта протягом 8-12 годин. Плазму (бажано) або сироватку слід відокремити протягом 1 години після забору, оскільки після венепункції гомоцистеїн продовжує виділятись із еритроцитів, його рівень зростає на 1 ммоль/л щогодини. Стабільність зразка зберігається протягом 1 години при кімнатній температурі, 1 тиждень при зберіганні в холодильнику та 3 місяці – у замороженому стані. Рівень гомоцистеїну може бути підвищеним на 10% протягом 6-8 годин після споживання багатої на білок тваринного походження їжі.Нормальні показники: 4-14 ммоль/л (<16 ммоль/л). Рівень 15-30 ммоль/л вважається незначно підвищеним, 30-60 ммоль/л – помірно підвищеним, >60 ммоль/л – значно підвищеним.ІнтерпретаціяПідвищення гомоцистеїну в плазмі та сечі характерне для гомоцистинурії – вродженого порушення метаболізму, яке виникає внаслідок дефіциту цистатіонін-β-синтази та дефектів реметилування гомоцистеїну (порушення утворення метилкобаламіну, дефіцит метилентетрагідрофолатредуктази), а також генетичних дефектів коферментів (вітамінів В6, В12 та фолату) та їх нутритивного дефіциту. Окрім цих причин на рівень гомоцистеїну можуть впливати багато інших факторів (табл. 1).ГомоцистинуріяГомоцистинурія – це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене дефіцитом одного з основних ферментів метаболізму гомоцистеїну (метилентетрагідрофолатредуктази, цистатіонін-β-синтази або метіонін-синтази). Гомоцистинурія виникає з частотою від 1:50,000 до 1:200,000. Хворі виділяють велику кількість гомоцистеїну з сечею та мають значно підвищений рівень цієї амінокислоти в плазмі (50-500 ммоль/л). Клінічними ознаками гомоцистинурії є дислокація кришталика, марфаноїдний зовнішній вигляд, розумова відсталість, судоми, скелетні аномалії (вальгусна деформація колінних суглобів, кілеподібна або воронкоподібна деформація грудної клітки), ранній розвиток атеросклерозу та артеріальні/венозні тромбози.Окремим станом є гомоцистеїнемія, яка може спостерігатись і за відсутності гомоцистинурії. Вона виникає внаслідок генетичної схильності та/або завдяки дії тригерних факторів (дієта з високим вмістом білків тваринного походження, дефіцит вітамінів В12, В6 та фолієвої кислоти, прийом певних медикаментів, паління та вживання алкоголю тощо). У пацієнтів з гомоцистеїнемією можуть виникати тромбоемболічні події навіть за відсутності традиційних факторів ризику інсульту.Було запропоновано декілька можливих механізмів опосередкованого впливом гомоцистеїну прогресування патології судин:- ушкодження ендотелію;- проліферація гладком’язових клітин;- перокисне окиснення ліпідів;- активація протромботичних факторів (XII та V);- інгібування компонентів антикоагулянтної системи або оксиду азоту, синтезованого ендотелієм. Визначення рівня гомоцистеїну сечі та крові слід проводити при наявності у пацієнта типових клінічних ознак та анамнестичних даних, характерних для гомоцистинурії. Не слід ігнорувати ранні ознаки міопії та патології кришталика. Аномалії кісток та типовий зовнішній вигляд можна розцінити як симптоми синдрому Марфана, однак варто пам’ятати, що останній має аутосомно-домінантний тип успадкування, тоді як гомоцистинурія – аутосомно-рецесивний. Лабораторне дослідження рівня гомоцистеїну може проводитись у пацієнтів з симптомами інсульту, у яких він виник в ранньому віці та/або за відсутності традиційних факторів ризику (гіпертензії, паління, діабету), або за відсутності іншої більш імовірної причини його виникнення. Рівень гомоцистеїну плазми зазвичай значно підвищений при гомозиготному носійстві мутацій гена цистатіонін-β-синтази та помірно підвищений при гетерозиготному носійстві. При інших мутаціях, асоційованих із гомоцистинурією, рівень гомоцистеїну плазми варіює від помірно до значно підвищеного. Лікування гомоцистинурії складається з призначення В6, при відсутності ефекту від якого до терапії додається фолієва кислота та вітамін В12. У пацієнтів з нечутливою до піридоксину формою захворювання сапліментація бетаїном та дієта зі зниженим вмістом метіоніну допомагає знизити рівень гомоцистеїну.Серцево-судинна патологіяПісля того, як підвищення рівня гомоцистеїну плазми було визнано причиною розвитку судинної патології у пацієнтів з гомоцистинурією, виникла гіпотеза, що люди з незначним та помірним підвищенням рівня цієї амінокислоти також можуть мати збільшений ризик серцево-судинних захворювань. Результати великої кількості епідеміологічних досліджень до 2000 року показали, що пацієнти з ішемічною хворобою серця, інсультом, захворюванням периферичних судин або тромбоемболічними подіями в анамнезі мали підвищений рівень гомоцистеїну, однак відповідно до Кокранівського огляду 2017 року терапія, спрямована на зниження рівня гомоцистеїну (використання вітамінів В6, В12, фолієвої кислоти), практично не мала впливу на частоту виникнення інфаркту міокарда або рівень смертності. Зниження гомоцистеїну на 10% після обов’язкової сапліментації фолієвою кислотою починаючи з 1998 року не призвело до аналогічної зміни частоти серцево-судинних подій. У іншому мета-аналізі наводились висновки, що поліморфізм гена метилентетрагідрофолатредуктази, асоційований з помірною гіпергомоцистеїнемією, практично не мав впливу на розвиток ІХС. Підвищений рівень гомоцистеїну, можливо, відображає ведення нездорового способу життя та нераціональне харчування пацієнта. Так, згідно з результатами одного з досліджень особи з вищими рівнями гомоцистеїну плазми частіше були чоловіками, мали старший вік, нижчий рівень освіти, підвищений систолічний артеріальний тиск, нижчу розрахункову швидкість клубочкової фільтрації, цукровий діабет, підвищені рівні загального холестерину та ліпопротеїдів високої щільності, приймали антигіпертензивні та гіполіпідемічні препарати. Саме в них частіше зустрічались кальцифікація коронарних артерій, грудного відділу низхідної аорти, аортального клапана та кільця мітрального клапана.На сьогодні триває дискусія про те, чи є гомоцистеїн незалежним фактором ризику ІХС, маркером її розвитку або ні тим, ні іншим. Для подальшої оцінки корисності гомоцистеїну як біомаркера частоти виникнення та прогресування кальцифікації судин потрібні подальші дослідження.Дефіцит вітамінівЯкщо у пацієнта було визначено підвищений рівень гомоцистеїну плазми, варто провести оцінку можливого дефіциту вітамінів В12, В6 та фолієвої кислоти. Визначення рівня метилмалонової кислоти допомагає відрізнити дефіцит В12 та фолату, оскільки рівень останньої підвищується при дефіциті В12 та залишається нормальним при дефіциті фолатів.

Публікація взята із фейсбук