Фероптоз

Фероптоз - это зализозалежна форма регулируемой гибели клеток, опосредованная перекисного окисления липидов клеточных мембран.

Ион железа Fe3 +, который импортированный через рецептор трансферрина, превращается в Fe2 + в эндосомы и высвобождается из эндосомы двухвалентным транспортером металлов-1 (DMT1). Реакция Фентона превращает Fe2 + в Fe3 +, что индуцирует перекисное окисление липидов, активируя липоксигеназы. Глутатионпероксидаза 4 (GPX4) является основным эндогенным механизмом супрессии перекисного окисления липидов. Высокие внеклеточные концентрации глутамата ингибируют систему Xc-, которая импортирует цистин, обменивая внутриклеточный глутамат на внеклеточный цистин. Затем цистин превращается в цистеин, который образует глутатион (GSH), кофактор для GPX4. Ерастин, глутамат и сорафениб являются ингибиторами системы Xc-; RSL3, ML162 и FIN56 являются ингибиторами GPX4 (рисунок 1).

Рисунок 1: Молекулярные механизмы фероптозу

Фероптоз отличается от апоптоза, некроза и пироптозу морфологическими и физиологическими характеристиками. Во время фероптозу ядра клетки остаются целыми, хроматин НЕ агрегируется, а плазматическая мембрана не разрушается и не вспенивается. Митохондрии, сокращаются, демонстрируют большую плотность внутренней мембраны, тогда как внешняя мембрана разрывается. В отличие от фероптозу, апоптоз характеризуется сокращением цитоплазмы, ядерным делением, конденсацией хроматина, разделением хромосомной ДНК и высвобождением митохондриального цитохрома С. В апоптотических клетках плазматическая мембрана пенится и, наконец, образует четкий целый пузырь (обычно его называют апоптотических телом). С другой стороны, некроз характеризуется цитоплазматической грануляции, отеком органелл и клеток, потерей целостности клеточной мембраны и, наконец, утечкой клеточного содержания. В пироптотичних клетках ранний разрыв мембраны выставляет внутренние листья плазматической мембраны на внеклеточную поверхность, позволяя клеточном белка анексину V связываться с фосфатидилсерину во внутренних листьях. Пироптотични клетки сопровождаются образованием в плазматической мембране пор примерно 12нм в диаметре, зависимых от активности каспазы-1, что приводит к потоку трансмембранных ионов, набухание цитоплазмы и, наконец, осмотического растворения клетки. Таким образом, существует несколько ключевых различий между фероптозом и другими типами гибели клеток

Данные, которые появляются, показывают, что фероптоз тесно связан с возникновением и прогрессированием различных онкологических, ревматических (СКВ), неврологических (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хатингтона) и некоторых кардиоваскулярных заболеваний (кардиомиопатии, инфаркта миокарда, ишемии / реперфузии и сердечной недостаточности) (рисунок 2).

Рисунок 2: Патогенетическая роль фероптозу

Исследование продолжающихся позволяют предполагать, что молекулярные составляющие фероптозу могут быть биологическими мишенями для таргетной терапии.

литература

• Del Re DP, Amgalan D, Linkermann A, Liu Q, Kitsis RN. Fundamental Mechanisms of Regulated Cell Death and Implications for Heart Disease. Physiol Rev. 2019; 99: 1765-817

• Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018, 25: 486-541

• Toyokuni S, Ito F, Yamashita K, Okazaki Y, Akatsuka S. Iron and thiol redox signaling in cancer: An exquisite balance to escape ferroptosis. Free Radic Biol Med. 2017; 108: 610-26

• Wu X, Li Y, Zhang S, Zhou X. Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease. Theranostics 2021; 11 (7): 3052-3059. doi: 10.7150 / thno.54113.

ТОВ "ВСМ "УКРАЇНА."
info@bcmukraine.com.ua
www.bcmukraine.com.ua
+38 050 887 44 50 | +38 097 887 44 50